Таблетки — 1 табл. эзетимиб — 10 мг вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза; лактозы моногидрат; магния стеарат; МКЦ; повидон; натрия лаурилсульфат в упаковке контурной ячейковой 10 или 14 шт.; в пачке картонной 1, 2, 3 или 4 упаковки.
Капсулообразные таблетки от белого до почти белого цвета с цифровой маркировкой «414» на одной стороне.
Эзетрол активен и эффективен при пероральном приеме. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических соединений (например статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных стиролов). Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы холестерина в печени и увеличивается выведение холестерина из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез холестерина в печени (в отличие от статинов). В 2-недельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 больных с гиперхолестеринемией, Эзетрол® уменьшал абсорбцию ХС в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. За счет снижения абсорбции ХС в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление ХС в печень. Статины снижают синтез холестерина в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. Эзетрол®, назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень ОХ, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно. Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего холестерина (ОХ), ХС ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень ХС ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что заболевания сердечно-сосудистой системы и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня ОХ и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от уровня ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания холестерина была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание (14С)- холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D.
Всасывание После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонком кишечнике и печени в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Смах эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 ч, эзетимиба — через 4-12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде. Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при пероральном приеме препарата в дозе 10 мг. Эзетрол® можно принимать как во время, так и между приемами пищи. Распределение Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 и 88-92% соответственно. Метаболизм Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови. Они составляют примерно 10-20 и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч. Выведение После приема внутрь 20 мг меченого 14С-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности плазмы крови. Через 48 ч радиоактивные следы препарата в плазме крови не выявлялись. Примерно 78 и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней с калом и мочой соответственно. Фармакокинетика у особых групп пациентов Дети Всасывание и метаболизм эзетимиба у детей, подростков (10-18 лет) и взрослых одинаковы. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют. Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков (9-17 лет) ограничивается пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией. Пожилые пациенты У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пожилых и молодых пациентов, получавших препарат Эзетрол®. Пациенты с печеночной недостаточностью После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг средняя площадь под AUC для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличивается примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми добровольцами. В 14-дневном исследовании при приеме 10 мг эзетимиба в день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была примерно в 4 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами как в 1 день, так и на 14 день исследования. Подбора дозы для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточностью не требуется. В связи с отсутствием данных о применении доз эзетимиба, превышающих 10 мг, пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) назначение эзетимиба не рекомендуется (см. «Противопоказания»). Пациенты с почечной недостаточностью После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелым заболеванием почек (n=8; Cl креатинина не более 30 мл/мин/1,73 м2), AUC для общего эзетимиба увеличилась примерно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Подбора дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Пол Концентрации эзетимиба в плазме крови несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности ХС ЛПНП и профиль безопасности сравним у мужчин и женщин, получающих лечение эзетимибом. Поэтому коррекции дозы препарата в связи с принадлежностью к мужскому или женскому полу не требуется.
— умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печеночной недостаточности; — непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы; — детский возраст до 18 лет; — повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. При назначении Эзетрола в комбинации со статином для контроля противопоказаний необходимо следовать инструкциям по применению назначенного статина. С осторожностью следует назначать препарат пациентам, получающим циклоспорин; одновременное применение с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется.
Симптомы: сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными. В клинических исследованиях, в одном из которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней, в другом — 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг в день в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме ЛС. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием цитохромов Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и ЗА4 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Эзетимиб при одновременном приеме не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный прием циметидина с эзетимибом не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба. Антациды: одновременный прием снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое. Холестирамин: одновременный прием уменьшает среднюю AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55%. Дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к холестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием. Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с Cl креатинина >50 мл/мин, получавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием препарата Эзетрол® в дозе 10 мг приводил к увеличению AUC препарата Эзетрол® в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз). У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м2), получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение уровня препарата Эзетрол® в сравнении с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг в сутки одновременно с циклоспорином в дозе 100 мг в сутки на 7 день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с пациентами, у которых циклоспорин применялся в монотерапии в дозе 100 мг/сут (см. «Противопоказания»). Фибраты: одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раз соответственно. Однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые. Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что может привести к желчно-каменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека неизвестно, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до проведения клинических исследований не рекомендуется. Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.